工藝驗證是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）一項重要工作，也是支撐藥品上市申請的關(guān)鍵性技術(shù)資料。藥品生產(chǎn)企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品具體情況及工藝特點進(jìn)行詳細(xì)研究，提升工藝驗證質(zhì)量。

中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）規(guī)定，工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。工藝驗證應(yīng)當(dāng)包括首次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)[1]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）[2]、世界衛(wèi)生組織（WHO）[3]、歐洲藥品管理局（EMA）[4?5]將工藝驗證劃分為3個階段，包括第一階段工藝設(shè)計（process design）、第二階段工藝驗證（process qualification/process validation）、第三階段持續(xù)工藝確認(rèn)（continued process verification/on?going process verification）?？梢姽に囼炞C貫穿于整個產(chǎn)品生命周期已成為國際上的共識，工藝驗證對于保證藥品質(zhì)量可控、安全、有效具有重要意義。2020年我國新修訂的《藥品注冊管理辦法》[6]要求申請人完成商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證后才可以提出藥品上市許可申請。

筆者匯總了各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)于工藝驗證的相關(guān)要求，并結(jié)合審評經(jīng)驗，對口服固體制劑藥品上市申請?zhí)峤坏墓に囼炞C資料中常見的問題進(jìn)行探討，以期為藥品注冊中工藝驗證資料的整理提供參考。

工藝驗證文件的基本要求

工藝驗證是一項持續(xù)性的工作，需要收集并評估從產(chǎn)品研發(fā)、商業(yè)化生產(chǎn)工藝確認(rèn)，到獲準(zhǔn)上市后日常商業(yè)化生產(chǎn)中的持續(xù)確認(rèn)的數(shù)據(jù)，使工藝處于受控狀態(tài)。工藝驗證是GMP的重要組成部分，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）食品藥品審核查驗中心在國內(nèi)外進(jìn)行藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時，發(fā)現(xiàn)在工藝驗證方面存在較多缺陷[7]。就藥品上市申請來講，注冊申報資料中提供的工藝驗證相關(guān)文件較為有限，主要是針對新產(chǎn)品的工藝性能確認(rèn)，筆者將對此進(jìn)行重點分析。對于用于工藝驗證的設(shè)備、設(shè)施、公用系統(tǒng)的確認(rèn)等一般在現(xiàn)場檢查時予以關(guān)注；對于產(chǎn)品上市后的變更工藝確認(rèn)、持續(xù)工藝確認(rèn)則為藥品上市后監(jiān)管的內(nèi)容；上述兩方面不作為本文討論的重點。

國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)和指南對工藝驗證文件的要求類似，見表1。

EMA和NMPA對工藝驗證的批次和批量提出了要求，而FDA則沒有明確規(guī)定。國內(nèi)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)頒布的法規(guī)和指南是對工藝驗證的一般要求和相關(guān)文件撰寫的概括性建議。在實際生產(chǎn)和運用中，可按上述要求搭建工藝驗證框架，但仍需根據(jù)具體品種特點和工藝特性制定更為具體和可行的驗證計劃。

口服固體制劑注冊申報

工藝驗證常見問題考量

目前藥品注冊資料中，申請人一般連續(xù)生產(chǎn)3批次驗證批產(chǎn)品，對工藝參數(shù)、中間體和成品質(zhì)量檢測、收率和物料平衡等數(shù)據(jù)匯總，形成工藝驗證文件進(jìn)行提交，用以支持產(chǎn)品的上市申請。但工藝驗證過程中通常需要比在常規(guī)生產(chǎn)中進(jìn)行更多的取樣和監(jiān)控，以更好地確認(rèn)工藝性能及確證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，從而建立常規(guī)取樣和對特定產(chǎn)品及工藝的監(jiān)測水平和頻率。以下就口服固體制劑注冊申報中提供的工藝驗證資料常見問題進(jìn)行分析，并提出建議。

制劑生產(chǎn)工藝存在亞批

部分產(chǎn)品由于市場需求擬定較大的商業(yè)化生產(chǎn)批量，但受車間、設(shè)備生產(chǎn)能力所限，可能采用分亞批生產(chǎn)的形式。驗證亞批之間的質(zhì)量均一性對于保證終產(chǎn)品質(zhì)量具有重要影響，也是目前注冊申報中容易忽略的問題，審評對于該類問題具有較高的發(fā)補(bǔ)率。

例如某口服固體制劑采用濕法制粒生產(chǎn)工藝，按照批處方將制粒所用物料均分為4等份，分4鍋分別進(jìn)行預(yù)混、制粒、干燥、整粒工序生產(chǎn)，然后將4鍋干顆?；旌?，再與外加崩解劑、潤滑劑等總混，壓片，包衣。盡管每一鍋采用相同的工藝參數(shù)，但為證明工藝穩(wěn)定性并保證終產(chǎn)品的質(zhì)量均一，建議在制定工藝驗證方案取樣計劃時，對制粒的每一亞批物料均取樣檢測顆粒的水分、含量，以及顆粒粉體學(xué)性質(zhì)如粒度分布、堆密度、振實密度等。對收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和評價，如計算相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）或絕對差值等，驗證各亞批顆粒之間的質(zhì)量均一性，以減少質(zhì)量風(fēng)險，為擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模提供依據(jù)。

含量均勻度風(fēng)險

某些產(chǎn)品經(jīng)風(fēng)險評估混合或壓片、填充工藝步驟為中高風(fēng)險，應(yīng)在工藝驗證中對混合均勻度和中控劑量單位均勻度進(jìn)行深入研究，以確保終產(chǎn)品的含量均勻性。國內(nèi)制藥企業(yè)在進(jìn)行工藝驗證中，一般都進(jìn)行了總混混合均勻性研究，但容易忽略預(yù)混混合均勻性研究，對于某些采用粉末混合直接壓片工藝或規(guī)格相對較小的制劑，含量均勻性風(fēng)險較大，建議進(jìn)行預(yù)混混合均勻性研究。在壓片或填充階段以片重、片重差異/裝量差異等考察壓片或填充工藝的穩(wěn)定性，未進(jìn)行劑量單位均勻度考察。

參照《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[8]，建議在混合階段制定取樣計劃時，取樣點應(yīng)分布均勻且具有代表性，至少選取10個取樣點，每個取樣點至少取3份樣品。壓片/填充工序取樣點應(yīng)覆蓋整個壓片/填充過程，建議整個批次中一般不少于20個取樣點，每個取樣點至少取樣7個劑量單位。對所有取樣點的單值、平均值以及RSD進(jìn)行測定分析。

此外，部分企業(yè)的工藝可能存在卸分料的過程，物料轉(zhuǎn)移至壓片或填充工序前，需要分卸到中轉(zhuǎn)容器中。由于物料顆粒大小、密度的不同，可能會導(dǎo)致物料分層，因此也建議對卸料過程進(jìn)行驗證，根據(jù)中轉(zhuǎn)容器的構(gòu)造，設(shè)計具有代表性的取樣點，驗收標(biāo)準(zhǔn)可參考上述指導(dǎo)原則。

復(fù)雜工藝制劑

大部分口服固體制劑生產(chǎn)工藝相對較為簡單，生產(chǎn)企業(yè)對工藝研發(fā)和工藝驗證也具有較多的經(jīng)驗。但也有一些復(fù)雜工藝的制劑，在工藝驗證方面容易存在缺陷。

例如某緩釋片劑，是采用活性成分的膜控包衣緩釋微丸，與外加輔料混合壓片制成，每個微丸是一個獨立控制的遞藥單元。緩釋微丸的制備過程中，可能采用空白丸芯上藥、干法制粒、濕法制?；驍D出滾圓工藝制備含藥小丸，然后膜控包衣。無論采用何種工藝，含藥小丸和緩釋微丸的粒度分布都應(yīng)在工藝驗證中重點關(guān)注，其對于微丸之間的均一性、后續(xù)與外加輔料的混合均勻性乃至終產(chǎn)品的含量均勻性都具有較大影響。建議對各步驟中間體收集到的粒度分布數(shù)據(jù)進(jìn)行充分的分析，以加深對產(chǎn)品工藝的理解，為商業(yè)化生產(chǎn)的中控指標(biāo)提供依據(jù)。

此外，該制劑另一難點是要保證壓片前后溶出行為一致，確保壓片工藝不會造成緩釋微丸包衣層結(jié)構(gòu)的破壞。除處方因素外，壓片過程中壓力控制較為關(guān)鍵，一般在工藝開發(fā)實驗室或中試規(guī)模下考察不同硬度范圍內(nèi)的溶出度或溶出曲線，從而確定壓片工藝的壓力、片劑硬度等，在工藝驗證中需對商業(yè)化規(guī)模的壓片參數(shù)進(jìn)行進(jìn)一步確認(rèn)。由于其工藝的特殊性，建議對擬定的壓力范圍進(jìn)行驗證，同時應(yīng)較擬定商業(yè)化生產(chǎn)增加壓片過程檢測的取樣點，對片劑的溶出行為進(jìn)行考察分析，以驗證壓片工藝的穩(wěn)定性，減少制劑溶出質(zhì)量風(fēng)險。

中間產(chǎn)品貯存時限

目前部分藥品注冊申請中，未能提供中間產(chǎn)品貯存時限的相關(guān)的研究資料，或提供的驗證資料不全面，如未對黏合劑溶液或者包衣溶液的貯存時限進(jìn)行考察，總混顆粒貯存時限研究缺少粉體性質(zhì)考察、微生物限度考察等。

國內(nèi)外GMP均提及中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)臈l件下貯存，應(yīng)對生產(chǎn)的每一階段設(shè)定完成時限，以確保藥品質(zhì)量。制藥企業(yè)在制劑生產(chǎn)過程中，不可避免地存在中間產(chǎn)品短暫貯存的情況，應(yīng)該確定中間產(chǎn)品可接受的保存期限，以確保在下一工藝步驟前符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。參照WHO保持時間研究一般指南[9]，中間產(chǎn)品的貯存時限通常應(yīng)該在產(chǎn)品上市前確定，可在產(chǎn)品開發(fā)中試規(guī)?；蚺糠糯筮^程中進(jìn)行，并在商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模工藝驗證中進(jìn)行確認(rèn)?？刹捎靡慌炼嗯鷺悠罚蚋鶕?jù)風(fēng)險評估確定研究所用的批次數(shù)量。應(yīng)采用與實際生產(chǎn)階段相一致的環(huán)境條件和容器，或采用相同材質(zhì)的模擬容器。建議對獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，以確定趨勢，并證明貯存時限設(shè)置的合理性。以包衣片為例，提供了可考慮進(jìn)行貯存時限研究的中間產(chǎn)品及考察指標(biāo)作為參考，見表2。

多規(guī)格產(chǎn)品工藝驗證

部分產(chǎn)品同時申報多個規(guī)格，存在中間體共用的情況，容易出現(xiàn)驗證批次不夠，驗證批量與擬定商業(yè)化生產(chǎn)批量不一致的問題。例如某片劑兩個規(guī)格產(chǎn)品處方比例一致，制粒工藝一致，將一批顆粒與外加物料總混后分為兩份，分別按照不同的劑量和壓片參數(shù)進(jìn)行兩種規(guī)格的壓片。應(yīng)對中間體的生產(chǎn)過程進(jìn)行連續(xù)3批生產(chǎn)工藝驗證，并且對每一申報規(guī)格分別進(jìn)行3批次壓片工藝驗證，每一規(guī)格壓片的批量應(yīng)與擬定的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模一致，并符合注冊批量的要求。若商業(yè)化生產(chǎn)可能存在采用一批總混物料僅進(jìn)行1個規(guī)格壓片的情況，則在申報資料中同樣需要提供該情況下的工藝驗證資料，以證明壓片工藝的穩(wěn)定性。

原料藥粉碎工藝驗證

原料藥粒度分布是口服固體制劑產(chǎn)品開發(fā)中需要重點關(guān)注的內(nèi)容之一，如原料藥粒度不同流動性存在差異，可能會影響制劑產(chǎn)品含量均勻性；原料藥溶解性差，粒度分布可能會影響制劑溶出特性；最終可能會影響藥品質(zhì)量、安全性和有效性。若制劑生產(chǎn)工藝對原料藥粒度分布有要求，則需要對原料藥的粉碎工藝進(jìn)行驗證，目前部分申報資料僅僅是對粉碎后的原料藥進(jìn)行粒度分布檢測，符合要求即為通過驗證，實際上并不能足夠保證粉碎工藝的穩(wěn)定性。建議根據(jù)采用的設(shè)備原理制定相應(yīng)的粉碎工藝參數(shù)，如氣流粉碎機(jī)物料加料速度、氣流壓力；萬能粉碎機(jī)粉碎轉(zhuǎn)速和篩網(wǎng)孔徑；在商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模下對工藝參數(shù)范圍進(jìn)行驗證，關(guān)注粉碎前后篩網(wǎng)完整性，粉碎工藝結(jié)束后多點取樣測定粒度分布，工藝參數(shù)控制與粒度檢測相結(jié)合確保原料藥粒度分布達(dá)到預(yù)定要求。另外，由于物料放置過程中可能會結(jié)塊或聚集，改變已粉碎物料的粒度分布，因此建議考察粉碎后物料的貯存期。

異常情況和偏差

注冊申報資料中提交的工藝驗證資料往往是驗證成功的批次，較少有異常情況統(tǒng)計和偏差記錄。部分存在異常和偏差，但工藝驗證報告中僅對偏差的發(fā)生和調(diào)查結(jié)果進(jìn)行簡單歸納，未能提供詳細(xì)的偏差調(diào)查資料，或偏差調(diào)查不徹底，不能完全解釋偏差發(fā)生的原因。

實際上工藝驗證中可能存在放大效應(yīng)、工藝操作不熟練、環(huán)境變化等，驗證發(fā)生偏差是可以理解的，在此階段進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)深入的調(diào)查分析，找出根本原因，及時記錄和評估，制定有效的糾偏和預(yù)防措施，作為工藝驗證報告的附件呈現(xiàn)在注冊申報資料中，可為后續(xù)產(chǎn)品上市和商業(yè)化生產(chǎn)提供足夠的支持。另外工藝驗證階段發(fā)生異常并不可怕，反而是工藝參數(shù)范圍的進(jìn)一步調(diào)整優(yōu)化，例如某片劑在工藝驗證時，發(fā)現(xiàn)片劑脆碎度不符合規(guī)定，分析原因為在擬定的壓片機(jī)主壓壓力下限壓片導(dǎo)致，據(jù)此將商業(yè)化生產(chǎn)壓片工藝的主壓壓力收緊，以減少質(zhì)量風(fēng)險。

其他

注冊申報工藝驗證資料中，以下問題也需要關(guān)注：同一產(chǎn)品擬采用高密度聚乙烯瓶裝和鋁塑泡罩兩種包裝形式，擬定商業(yè)化生產(chǎn)中采用多臺壓片設(shè)備，原輔包具有多個來源等，應(yīng)當(dāng)對每一種情形均進(jìn)行驗證，一并在注冊申報中提供相關(guān)的工藝驗證資料。

結(jié)語

隨著GMP水平的持續(xù)發(fā)展，“質(zhì)量源于設(shè)計”“質(zhì)量風(fēng)險管理”等概念越來越多在制藥行業(yè)應(yīng)用，只有對生產(chǎn)過程和生產(chǎn)過程的控制進(jìn)行仔細(xì)的設(shè)計和驗證，才能夠保證持續(xù)不斷的生產(chǎn)出合格的藥品。各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)于工藝驗證的指南為概括性文件，提供了一般原則和方法，而非具體的操作性指南，故對于藥品研發(fā)和生產(chǎn)機(jī)構(gòu)來講，需要結(jié)合具體產(chǎn)品特性和對其工藝的理解程度來制定可行的工藝驗證方案并進(jìn)行實施，以獲得足夠多的數(shù)據(jù)對生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行評價和分析，確保藥品的質(zhì)量可控、安全和有效。